Processo di sintesi migliorato per il farmaco per il diabete troglitazone succinato: riduzione al minimo della generazione di impurità

Troglitazone succinate, un nuovo DPP orale-4 inibitore sviluppato da Takeda Farmaceutici, è stato approvato per il trattamento del diabete di tipo II in Giappone a marzo26,2015.
I dati sull'attività hanno mostrato che troglitazone succinato inibito DPP-4 Di più efficacemente di Alogliptin, un altro farmaco per il diabete di tipo II sviluppato da Takeda Prodotti farmaceutici e Sitagliptin (nome commerciale: Genovel), un peso massimo farmaco ipoglicemizzante di proprietà di Merck Sharp & Dohme e, inoltre, il la selettività del farmaco era eccellente.
È a causa dell'effetto terapeutico unico e delle buone prospettive di mercato del troglitazone succinate che i ricercatori farmaceutici stanno migliorando processo di preparazione e sviluppo di nuovi processi di preparazione.

Figura1 Processo di sintesi del troglitazone succinato




Takeda Farmaceutico39;s processo sintetico per troglitazone succinato è mostrato in figura1. Il percorso si basa su4-fluoro-2-metilbenzonitrile come il materiale di partenza e composto3 si ottiene dopo bromurazione; composto3 Potere essere condensato con intermedio6 per ottenere il composto4, e ulteriormente condensato con composto7 per ottenere il troglitazone, che può essere preparato con successo da ulteriore acidificazione e ricristallizzazione del troglitazone succinato.

Figura2 Sintesi di composti8-11
I ricercatori hanno notato che la fase di sostituzione nucleofila è la chiave da ottenere elevata regioselettività per la reazione. Per la condensazione del composto4 insieme a composto7, per evitare la formazione dell'isomero regionale8 (Figura2), alcuni ricercatori avevano riferito in2016 uno studio di miglioramento dell'ottimizzazione di questo passaggio utilizzando un composto N-protetto7 condensato con composto4, ma era difficile evitare la formazione di sottoprodotti come i prodotti di cianoidrolisi durante la deprotezione. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno ottimizzato le condizioni di più passaggi, incluso questo passaggio.
Nei rapporti precedenti, la materia prima iniziale2è stato reagito con1 equivalente a1,3-dibromo-5,5-dimetiletanoilurea in solvente DCE per dare principalmente Prodotto3&39;, che è stato quindi privato di una molecola di HBr sotto dietil fosfito, condizioni DIPEA per dare il composto3. Nel processo migliorato, il i ricercatori hanno sostituito con successo una classe di solventi tossici, il DCE, con uno benigno solvente, DCM e regolando gli equivalenti, ecc., per ottenere la pentola unica preparazione del composto3. Successivamente, i ricercatori hanno studiato il sostituzione nucleofila in modo più sistematico e le impurità che si formano in questo i gradini sono principalmente composti8, composto9 e composto10 mostrato in figura2; quando il solvente protonico (MeOH, EtOH, i-PrOH o DMF) viene utilizzato per questa reazione, impurità11un-11si formano d. per studiare meglio queste impurità, i ricercatori li ha anche sintetizzati in modo specifico (Figura2).

Figura3 Screening delle condizioni di sostituzione nucleofila
Come mostrato in figura3, i ricercatori hanno esaminato sistematicamente il passaggio di sostituzione nucleofila per condizioni come temperatura di reazione, solvente e base ed ha eseguito un'analisi sistematica delle impurità mediante HPLC significa. È stato riscontrato che quando il bicarbonato di sodio è stato utilizzato come catalizzatore di base, isopropanolo come solvente e la temperatura di reazione era65°C, la reazione le impurità potrebbero essere ridotte al minimo con una resa di99.1% (voce9).
La purezza del prodotto grezzo del troglitazone sintetizzato utilizzando il processo migliorato era fino a94%, che è stato un grande miglioramento rispetto all'originale processi. Dopo ulteriore acidificazione e ricristallizzazione, trigliptin succinato con una purezza di99.93% è stato ottenuto con successo.
In conclusione, il nuovo processo ha sviluppato con successo un sistema efficiente e via precisa per la sintesi del farmaco per il diabete troglitazone succinato, riducendo molte impurità nel processo originale a limiti molto bassi e evitando con successo l'uso di solventi tossici come1,2-dicloroetano. Questo sarà senza dubbio di grande beneficio per soddisfare il mercato in espansione per troglitazone succinato.