Cải thiện quy trình tổng hợp cho thuốc điều trị tiểu đường troglitazone succinate: giảm thiểu việc tạo ra tạp chất

Troglitazone succinate, một DPP đường uống mới-4 chất ức chế được phát triển bởi Takeda Dược phẩm, đã được phê duyệt để điều trị bệnh tiểu đường loại II ở Nhật Bản vào tháng 326,2015.
Dữ liệu hoạt động cho thấy troglitazone succinate ức chế DPP-4 hơn hiệu quả hơn Alogliptin, một loại thuốc tiểu đường loại II khác được phát triển bởi Takeda Dược phẩm và Sitagliptin (tên thương mại: Genovel), một loại nặng thuốc hạ đường huyết thuộc sở hữu của Merck Sharp & Dohme, và hơn thế nữa, tính chọn lọc của thuốc là tuyệt vời.
Đó là vì hiệu quả điều trị độc đáo và triển vọng thị trường tốt của troglitazone succinate mà các nhà nghiên cứu dược phẩm đã và đang cải thiện nó quy trình chuẩn bị và phát triển các quy trình chuẩn bị mới.

Nhân vật1 Quá trình tổng hợp troglitazone succinate




Dược phẩm Takeda & #39; quy trình tổng hợp troglitazone succinate là Thể hiện trong hình1. Tuyến đường dựa trên4-fluoro-2-methylbenzonitril làm nguyên liệu ban đầu và hợp chất3 thu được sau khi brom hóa; hợp chất3 có thể được cô đọng với trung gian6 để có được hợp chất4và cô đọng hơn nữa với hợp chất7 để thu được troglitazone, có thể được điều chế thành công bằng tiếp tục axit hóa và kết tinh lại troglitazone succinate.

Nhân vật2 Tổng hợp các hợp chất8-11
Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng bước thay thế nucleophin là chìa khóa để thu được tính hồi quy cao cho phản ứng. Đối với sự ngưng tụ của hợp chất4 với hợp chất7, để tránh hình thành đồng phân vùng8 (Nhân vật2), một số nhà nghiên cứu đã báo cáo trong2016 một nghiên cứu cải tiến tối ưu hóa điều này bước sử dụng hợp chất N được bảo vệ7 cô đặc với hợp chất4, nhưng nó đã được khó tránh khỏi việc hình thành các sản phẩm phụ như các sản phẩm phân giải cyanohydrolysis trong quá trình khử bảo vệ. Trong nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu đã tối ưu hóa các điều kiện trong một số bước, bao gồm cả bước này.
Trong các báo cáo trước, nguyên liệu thô ban đầu2đã được phản ứng với1 tương đương với1,3-dibromo-5,5-dimethylethanoylurea trong dung môi DCE để cung cấp chủ yếu sản phẩm3& #39;, sau đó bị loại bỏ một phân tử HBr dưới dietyl phosphite, điều kiện DIPEA để tạo ra hợp chất3. Trong quá trình cải tiến, các nhà nghiên cứu đã thay thế thành công một loại dung môi độc hại, DCE, bằng một loại dung môi lành tính dung môi, DCM, và bằng cách điều chỉnh các chất tương đương, v.v., để đạt được một nồi chuẩn bị hợp chất3. Sau đó, các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu thay thế nucleophilic một cách có hệ thống hơn, và các tạp chất hình thành trong bước chủ yếu là hợp chất8, hợp chất9 và hợp chất10 Thể hiện trong hình2; khi nào dung môi proton (MeOH, EtOH, i-PrOH hoặc DMF) được sử dụng cho phản ứng này, tạp chất11một-11d được hình thành. để nghiên cứu tốt hơn những tạp chất này, các nhà nghiên cứu cũng đã tổng hợp chúng một cách cụ thể (Hình2).