Diyabet ilacı troglitazon süksinat için geliştirilmiş sentez süreci: safsızlık oluşumunu en aza indirme

Troglitazon süksinat, yeni bir oral DPP-4 Takeda tarafından geliştirilen inhibitör Farmasötikler, Türkiye'de tip II diyabet tedavisi için onaylanmıştır. Mart ayında Japonya26,2015.
Aktivite verileri, troglitazonun süksinat inhibe DPP-4 daha fazla Takeda tarafından geliştirilen bir başka tip II diyabet ilacı olan Alogliptin'den daha etkili Farmasötikler ve Sitagliptin (ticari adı: Genovel), bir ağır sıklet Merck Sharp & Dohme'nin sahip olduğu hipoglisemik ilaç ve ayrıca ilacın seçiciliği mükemmeldi.
Bunun nedeni, troglitazonun benzersiz terapötik etkisi ve iyi pazar beklentisidir. ilaç araştırmacılarının geliştirdiklerini süksin hazırlık süreci ve yeni hazırlık süreçleri geliştirme.

Figür1 Troglitazon süksinat
'nin sentez süreci



Takeda İlaç'ın39Troglitazon süksinat için sentetik proses, Şekilde gösterilen1. Güzergah dayanmaktadır4-floro-2-metilbenzonitril olarak başlangıç ​​malzemesi ve bileşik3 brominasyondan sonra elde edilir; birleştirmek3 Yapabilmek ara ile yoğunlaştırılmak6 bileşik elde etmek4, ve daha da yoğunlaştırılmış bileşik ile7 tarafından başarıyla hazırlanabilen troglitazon elde etmek için troglitazon süksinatın daha fazla asitleştirilmesi ve yeniden kristalleştirilmesi.

Figür2 Bileşiklerin sentezi8-11
Araştırmacılar, nükleofilik ikame aşamasının elde etmek için anahtar olduğunu kaydetti. reaksiyon için yüksek bölgesel seçicilik. Bileşik yoğunlaşması için4 ile birlikte birleştirmek7, bölgesel izomer oluşumunu önlemek için8 (Figür2), bazı araştırmacıların bildirdiği2016 bununla ilgili bir optimizasyon iyileştirme çalışması N-korumalı bileşik kullanarak adım7 bileşik ile yoğunlaştırılmış4, ama öyleydi Siyanohidroliz ürünleri gibi yan ürünlerin oluşumunu önlemek zor koruma kaldırma sırasında. Yeni çalışmada, araştırmacılar koşulları optimize etti bu adım da dahil olmak üzere birkaç adımdan oluşur.
Daha önceki raporlarda, ilk hammadde2ile reaksiyona girdi1 Eşiti1,3-dibromo-5,5- esas olarak vermek üzere DCE çözücü içinde dimetiletanoilüre ürün3'39;, daha sonra dietil altında bir HBr molekülünden sıyrıldı fosfit, bileşik vermek için DIPEA koşulları3. İyileştirilmiş süreçte, araştırmacılar, bir toksik çözücü sınıfı olan DCE'yi başarılı bir şekilde iyi huylu bir çözücü ile değiştirdiler. çözücü, DCM ve eşdeğerlerini ayarlayarak, vb. bileşik hazırlama3. Daha sonra araştırmacılar, nükleofilik ikame daha sistematik ve bu durumda oluşan safsızlıklar adım esas olarak bileşiktir8, birleştirmek9 ve bileşik10 Şekilde gösterilen2; ne zaman bu reaksiyon için protonik çözücü (MeOH, EtOH, i-PrOH veya DMF) kullanılır, kirlilikler11a-11d oluşur. Bu safsızlıkları daha iyi incelemek için araştırmacılar ayrıca onları özel olarak sentezledi (Şekil2).