Улучшенный процесс синтеза сукцината троглитазона, лекарства от диабета: минимизация образования примесей

Троглитазон сукцинат, новый пероральный ДПП-4 ингибитор, разработанный Takeda Pharmaceuticals была одобрена для лечения диабета II типа в Япония в марте26,2015.
Данные активности показали, что троглитазон сукцинат ингибирует ДПП-4 более эффективнее, чем алоглиптин, другой препарат для лечения диабета II типа, разработанный Takeda. Pharmaceuticals и ситаглиптин (торговое название: Genovel), тяжеловес гипогликемический препарат, принадлежащий компании Merck Sharp & Dohme, и, кроме того, селективность препарата была отличной.
Это связано с уникальным терапевтическим эффектом и хорошими рыночными перспективами троглитазона. сукцинат, что фармацевтические исследователи улучшают его процесс подготовки и разработка новых процессов подготовки.

Фигура1 Процесс синтеза сукцината троглитазона




Такеда Фармасьютикал'Процесс синтеза троглитазона сукцината показано на рисунке1. Маршрут основан на4-фтор-2-метилбензонитрил как исходный материал и соединение3 получается после бромирования; сложный3 Можно конденсироваться с промежуточным6 для получения соединения4, и далее сжато с соединением7 для получения троглитазона, который может быть успешно получен дальнейшее подкисление и перекристаллизация троглитазона сукцината.

Фигура2 Синтез соединений8-11
Исследователи отметили, что стадия нуклеофильного замещения является ключевой для получения высокая региоселективность реакции. Для конденсации соединения4 с сложный7, чтобы избежать образования регионального изомера8 (Фигура2), некоторые исследователи сообщали в2016 исследование улучшения оптимизации этого шаг с использованием N-защищенного соединения7 сгущенный с соединением4, но это было трудно избежать образования побочных продуктов, таких как продукты цианогидролиза во время снятия защиты. В новом исследовании исследователи оптимизировали условия из нескольких шагов, включая этот шаг.
В предыдущих отчетах исходное сырье2был отреагирован с1 эквивалент1,3-дибромо-5,5-диметилэтаноилмочевины в растворителе DCE с получением в основном товар3&39;, который затем удаляли от одной молекулы HBr в присутствии диэтилового спирта. фосфит, условия DIPEA для получения соединения3. В усовершенствованном процессе исследователи успешно заменили класс токсичных растворителей, DCE, безвредным растворителя, дихлорметана и путем корректировки эквивалентов и т. д. для достижения однореакторного приготовление соединения3. Впоследствии исследователи изучили нуклеофильное замещение более систематически, а образующиеся при этом примеси шаг в основном составной8, сложный9 и соединение10 показано на рисунке2; когда для этой реакции используется протонный растворитель (MeOH, EtOH, i-PrOH или DMF), примеси11а-11д формируются. чтобы лучше изучить эти примеси, исследователи также синтезировали их специально (рис.2).