Processo de síntese aprimorado do medicamento para diabetes succinato de troglitazona: minimizando a geração de impurezas

Troglitazona succinato, um novo DPP-4 inibidor desenvolvido pela Takeda Pharmaceuticals, foi aprovado para o tratamento de diabetes tipo II em Japão em março26,2015. BBBBBBB Os dados de atividade mostraram que a troglitazona DPP inibido por succinato4 mais efetivamente do que a alogliptina, outro medicamento para diabetes tipo II desenvolvido pela Takeda Pharmaceuticals e Sitagliptina (nome comercial: Genovel), um peso pesado hipoglicemiante de propriedade da Merck Sharp & Dohme e, além disso, o a seletividade da droga foi excelente. BBBBBBB É por causa do efeito terapêutico único e boa perspectiva de mercado da troglitazona succinato que os pesquisadores farmacêuticos vêm aprimorando sua processo de preparação e desenvolvimento de novos processos de preparação. BBBBBBB BBBBBBB Figura1 Processo de síntese do succinato de troglitazona
BBBBBBB BBBBBBB BBBBBBB BBBBBBB Takeda Pharmaceutical'O processo sintético do succinato de troglitazona é mostrado na Figura1. O percurso é baseado4-fluoro-2-metilbenzonitrila como o matéria-prima e composto3 é obtido após bromação; composto3 posso ser condensado com intermediário6 obter o composto4, e mais condensado com composto7 para obter troglitazona, que pode ser preparada com sucesso por posterior acidificação e recristalização do succinato de troglitazona. BBBBBBB BBBBBBB Figura2 Síntese de compostos8-11 BBBBBBB Os pesquisadores observaram que a etapa de substituição nucleofílica é fundamental para obter alta regiosseletividade para a reação. Para a condensação do composto4 com composto7, a fim de evitar a formação do isômero regional8 (Figura2), alguns pesquisadores relataram em2016 um estudo de melhoria de otimização deste passo usando composto N-protegido7 condensado com composto4, mas era difícil evitar a formação de subprodutos, como produtos de cianoidrólise durante a desproteção. No novo estudo, os pesquisadores otimizaram as condições de várias etapas, incluindo esta etapa. BBBBBBB Em relatórios anteriores, a matéria-prima inicial2foi reagido com1 Equivalente a1,3-dibromo-5,5-dimetiletanoilureia em solvente DCE para dar principalmente produtos3&39;, que foi então despojado de uma molécula de HBr sob dietil fosfito, condições DIPEA para dar composto3. No processo melhorado, o pesquisadores substituíram com sucesso uma classe de solventes tóxicos, DCE, por um solvente, DCM, e ajustando os equivalentes, etc., para alcançar o one-pot preparação do composto3. Posteriormente, os pesquisadores estudaram a substituição nucleofílica de forma mais sistemática, e as impurezas formadas neste passo são principalmente compostos8, composto9 e composto10 mostrado na Figura2; quando o solvente protônico (MeOH, EtOH, i-PrOH ou DMF) é usado para esta reação, impurezas11uma-11d são formados. para estudar melhor essas impurezas, os pesquisadores também os sintetizou especificamente (Figura2). BBBBBBB

BBBBBBB BBBBBBB Figura3 Triagem da condição de substituição nucleofílica
Como mostrado na figura3, os pesquisadores examinaram sistematicamente os etapa de substituição nucleofílica para condições como temperatura de reação, uso de solvente e base, e realizou análise sistemática de impurezas usando HPLC significa. Descobriu-se que quando o bicarbonato de sódio foi usado como catalisador básico, isopropanol como solvente e a temperatura da reação foi65°C, a reação impurezas podem ser reduzidas ao mínimo com um rendimento de99.1% (entrada9). BBBBBBB A pureza do produto bruto de troglitazona sintetizado usando o processo melhorado foi até94%, que foi uma grande melhoria em relação ao original processo. Após mais acidificação e recristalização, o succinato de trigliptina com pureza de99.93% foi obtido com sucesso. BBBBBBB Em conclusão, o novo processo desenvolveu com sucesso um sistema eficiente e rota precisa para a síntese do medicamento para diabetes succinato de troglitazona, reduzindo muitas impurezas no processo original a limites muito baixos e evitando com sucesso o uso de solventes tóxicos como1,2-dicloroetano. este será, sem dúvida, de grande benefício para atender o mercado em expansão de succinato de troglitazona. BBBBBBB BBBBBBB BBBBBBB BBBBBBB