Verbeterd syntheseproces voor het diabetesgeneesmiddel troglitazonsuccinaat: het minimaliseren van onzuiverheden

troglitazon succinaat, een nieuwe orale DPP-4 remmer ontwikkeld door Takeda Pharmaceuticals, is goedgekeurd voor de behandeling van diabetes type II bij Japan op maart26,2015.
B De activiteitsgegevens toonden aan dat troglitazon succinaat remde DPP-4 meer effectief is dan alogliptine, een ander type II diabetesgeneesmiddel ontwikkeld door Takeda Farmaceutica en Sitagliptine (handelsnaam: Genovel), een zwaargewicht hypoglykemisch geneesmiddel van Merck Sharp & Dohme, en bovendien de selectiviteit van het geneesmiddel was uitstekend.
B Het is vanwege het unieke therapeutische effect en de goede marktvooruitzichten van troglitazon succinaat dat farmaceutische onderzoekers zijn? voorbereidingsproces en het ontwikkelen van nieuwe voorbereidingsprocessen.
B
B Figuur1 Syntheseproces van troglitazonsuccinaat

B
B
B
B Takeda farmaceutische producten39;s synthetisch proces voor troglitazonsuccinaat is getoond in figuur1. De route is gebaseerd op4-fluor-2-methylbenzonitril als de uitgangsmateriaal en verbinding3 wordt verkregen na bromering; verbinding3 kan worden gecondenseerd met tussenliggende6 verbinding verkrijgen4, en verder gecondenseerd met verbinding7 om troglitazon te verkrijgen, dat met succes kan worden bereid door: verdere verzuring en herkristallisatie van troglitazonsuccinaat.
B
B Figuur2 Synthese van verbindingen8-11
B Onderzoekers merkten op dat de stap van nucleofiele substitutie de sleutel is om te verkrijgen hoge regioselectiviteit voor de reactie. Voor de condensatie van compound4 met verbinding7, om de vorming van het regionale isomeer te voorkomen8 (Figuur2), sommige onderzoekers hadden gerapporteerd in2016 een optimalisatie verbeteringsstudie hiervan stap met behulp van N-beschermde verbinding7 gecondenseerd met verbinding4, maar het was moeilijk om de vorming van bijproducten zoals cyanohydrolyseproducten te vermijden tijdens deprotectie. In de nieuwe studie optimaliseerden de onderzoekers de omstandigheden van verschillende stappen, waaronder deze stap.
B In eerdere rapporten, de eerste grondstof2werd gereageerd met1 equivalent van1,3-dibroom-5,5-dimethylethanoylureum in DCE-oplosmiddel om voornamelijk te geven Product3’s39;, die vervolgens werd ontdaan van één molecuul HBr onder diethyl fosfiet, DIPEA-omstandigheden om verbinding te geven3. In het verbeterde proces wordt de onderzoekers hebben met succes een klasse van giftige oplosmiddelen, DCE, vervangen door een goedaardige oplosmiddel, DCM, en door de equivalenten aan te passen, enz., om de éénpot te bereiken bereiding van verbinding3. Vervolgens bestudeerden de onderzoekers de nucleofiele substitutie systematischer, en de onzuiverheden die hierin worden gevormd stap zijn voornamelijk samengestelde8, verbinding9 en samengesteld10 getoond in figuur2; wanneer het protonische oplosmiddel (MeOH, EtOH, i-PrOH of DMF) wordt voor deze reactie gebruikt, onzuiverheden11a-11d worden gevormd. om deze onzuiverheden beter te bestuderen, hebben de onderzoekers heeft ze ook specifiek gesynthetiseerd (Figuur2).
B

B
B Figuur3 Screening op nucleofiele substitutieconditie
Zoals te zien in figuur3, screenden de onderzoekers systematisch de nucleofiele substitutiestap voor omstandigheden zoals reactietemperatuur, gebruik van oplosmiddelen en basen, en voerde systematische onzuiverheidsanalyse uit met behulp van HPLC middelen. Het bleek dat wanneer natriumbicarbonaat werd gebruikt als de basische katalysator, isopropanol als oplosmiddel, en de reactietemperatuur was65°C, de reactie onzuiverheden kunnen tot een minimum worden beperkt met een opbrengst van99.1% (invoer9).
B De zuiverheid van het ruwe product van troglitazon gesynthetiseerd met behulp van de verbeterd proces was aan94%, wat een grote verbetering was ten opzichte van het origineel werkwijze. Na verdere verzuring en herkristallisatie, trigliptinesuccinaat met een zuiverheid van99.93% is succesvol behaald.
B Concluderend heeft het nieuwe proces met succes een efficiënte en precieze route voor de synthese van het diabetesmedicijn troglitazonsuccinaat, het verminderen van veel onzuiverheden in het oorspronkelijke proces tot zeer lage limieten en het met succes vermijden van het gebruik van giftige oplosmiddelen zoals:1,2-dichloorethaan. Deze zal ongetwijfeld van groot nut zijn bij het voldoen aan de groeiende markt voor troglitazon succinaat.
B
B
B
B