당뇨병 치료제 트로글리타존 숙시네이트 합성 공정 개선: 불순물 생성 최소화,

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당뇨병 치료제 트로글리타존 숙시네이트 합성 공정 개선: 불순물 생성 최소화

트로글리타존 숙시네이트, 새로운 경구 DPP-4 다케다가 개발한 억제제 제약, 제2형 당뇨병 치료제로 승인 3월의 일본26,2015. 쩝쩝쩝 활동 데이터는 트로글리타존이 숙시네이트 억제 DPP-4 더 다케다가 개발한 또 다른 제2형 당뇨병 치료제인 알로글립틴보다 제약, 헤비급 시타글립틴(상품명: Genovel) Merck Sharp & Dohme이 소유한 혈당강하제 및 약물의 선택성이 뛰어났다. 쩝쩝쩝 트로글리타존의 독특한 치료 효과와 좋은 시장 전망 때문입니다. 제약 연구원이 개선하고 있다고 석시네이트 준비 과정 및 새로운 준비 과정 개발. 쩝쩝쩝 쩝쩝쩝 수치1 트로글리타존 숙시네이트
의 합성 과정 쩝쩝쩝 쩝쩝쩝 쩝쩝쩝 쩝쩝쩝 다케다제약'트로글리타존 숙시네이트의 합성 과정은 다음과 같습니다. 그림에 표시된1. 경로는 다음을 기반으로 합니다.4-플루오로-2-메틸벤조니트릴 출발 물질 및 화합물3 브롬화 후에 얻어진다. 화합물3 ~할 수 있다 중간으로 압축되다6 화합물을 얻기 위해4, 그리고 더 압축 화합물로7 에 의해 성공적으로 준비될 수 있는 트로글리타존을 얻기 위해 트로글리타존 숙시네이트의 추가 산성화 및 재결정화. 쩝쩝쩝 쩝쩝쩝 수치2 화합물의 합성8-11 쩝쩝쩝 연구원들은 친핵성 치환 단계가 반응에 대한 높은 위치 선택성. 화합물의 축합을 위해4 ~와 함께 화합물7, 지역 이성질체의 형성을 피하기 위해8 (수치2), 일부 연구자들이 보고한2016 이에 대한 최적화 개선 연구 N-보호된 화합물을 사용하는 단계7 화합물로 응축4, 하지만 그것은 시아노가수분해 생성물과 같은 부산물의 형성을 피하기 어렵다. 보호 해제 중. 새로운 연구에서 연구원들은 조건을 최적화했습니다. 이 단계를 포함하여 여러 단계의 쩝쩝쩝 이전 보고서에서 초기 원료2로 반응했다1 동등한1,3-디브로모-5,5- 주로 DCE 용매에서 디메틸에타노일우레아를 제공 제품3&39;, 그런 다음 디에틸 하에서 HBr의 한 분자를 제거했습니다. 아인산염, 화합물을 제공하기 위한 DIPEA 조건3. 개선된 과정에서, 연구원들은 독성 용매인 DCE를 양성으로 성공적으로 대체했습니다. 용매, DCM, 등가물 등을 조정하여 one-pot을 달성 화합물의 제조3. 그 후 연구자들은 연구 친핵성 치환이 보다 체계적으로 이루어지고 이 과정에서 형성된 불순물이 단계는 주로 복합8, 화합물9 및 화합물10 그림에 표시된2; 언제 양성자 용매(MeOH, EtOH, i-PrOH 또는 DMF)가 이 반응에 사용되며, 불순물11ㅏ-11d가 형성됩니다. 이러한 불순물을 더 잘 연구하기 위해 연구원들은 또한 그것들을 구체적으로 합성했습니다(그림2). 쩝쩝쩝

쩝쩝쩝 쩝쩝쩝 수치3 친핵성 치환 조건 스크리닝
그림과 같이3, 연구자들은 체계적으로 반응 온도와 같은 조건에 대한 친핵성 치환 단계, 용매 및 염기 사용, HPLC를 이용한 체계적인 불순물 분석 수단. 중탄산나트륨을 염기 촉매로 사용했을 때, 용매로서 이소프로판올, 반응 온도는65°C, 반응 불순물은 수율로 최소한으로 줄일 수 있습니다.99.1%(입력9). 쩝쩝쩝 를 사용하여 합성된 트로글리타존의 조 생성물의 순도 개선된 프로세스는94%, 이는 원본에 비해 크게 개선되었습니다. 프로세스. 추가 산성화 및 재결정화 후, 트리글립틴 숙시네이트 의 순수함으로99.93%을(를) 성공적으로 얻었습니다. 쩝쩝쩝 결론적으로, 새로운 공정은 효율적이고 성공적으로 개발되었습니다. 당뇨병 약물 트로글리타존 숙시네이트의 합성을 위한 정확한 경로, 원래 공정에서 많은 불순물을 매우 낮은 한계로 줄이고 다음과 같은 독성 용매의 사용을 성공적으로 피합니다.1,2-디클로로에탄. 이것 의심할 여지 없이 확장되는 시장을 충족시키는 데 큰 도움이 될 것입니다. 트로글리타존 숙시네이트. 쩝쩝쩝 쩝쩝쩝 쩝쩝쩝 쩝쩝쩝