糖尿病治療薬トログリタゾンコハク酸塩の合成プロセスの改善: 不純物の生成を最小限に抑え、

Box Layout

HTML Layout

Backgroud Images

Backgroud Pattern

糖尿病治療薬トログリタゾンコハク酸塩の合成プロセスの改善: 不純物生成の最小化

トログリタゾンコハク酸塩、新しい経口 DPP-4 武田薬品が開発した阻害剤医薬品は、II型糖尿病の治療薬として承認されています 3月の日本26、2015.
活動データは、トログリタゾンがコハク酸阻害DPP-4 もっと武田薬品が開発したもう 1 つの II 型糖尿病薬であるアログリプチンよりも効果的です。医薬品、シタグリプチン（商品名：ジェノベル）の重量級 Merck Sharp & Dohme が所有する血糖降下薬、さらには薬剤の選択性は優れていた。
これは、トログリタゾンのユニークな治療効果と市場の見通しが良いためです。製薬研究者が改善しているコハク酸塩準備プロセスと新しい準備プロセスの開発。

形1 コハク酸トログリタゾン
の合成過程

武田薬品&39; トログリタゾンコハク酸塩の合成プロセスは、図に示す1.ルートはに基づいています4-フルオロ-2-メチルベンゾニトリルとして出発物質、および化合物3 臭素化後に得られます。化合物3 できる中間体で凝縮される6 化合物を得る4、さらに凝縮コンパウンド付き7 によって正常に調製できるトログリタゾンを取得します。トログリタゾンコハク酸塩のさらなる酸性化および再結晶。

形2 化合物の合成8-11
研究者は、求核置換ステップが取得の鍵であることに注目しました。反応のための高い位置選択性。化合物の縮合用4 と化合物7、地域異性体の形成を避けるために8 （形2)、何人かの研究者が報告していた2016 これの最適化改善研究 N-保護化合物を使用するステップ7 化合物で凝縮4、しかしそうでしたシアノ加水分解生成物などの副生成物の形成を避けるのが難しい脱保護中。新しい研究では、研究者は条件を最適化しましたこのステップを含むいくつかのステップの。
以前のレポートでは、最初の原材料2と反応した1 に相当する1,3-ジブロモ-5,5主に与えるDCE溶媒中の-ジメチルエタノイル尿素製品3&39;、その後、ジエチル下でHBrの1分子が取り除かれましたホスファイト、DIPEA化合物を得るための条件3.改善されたプロセスでは、研究者は、有毒な溶媒のクラスである DCE を良性の溶媒に置き換えることに成功しました。溶媒、DCM、当量等を調整することで、ワンポット化を実現コンパウンドの調製3.その後、研究者は、求核置換をより体系的に行い、この過程で形成される不純物ステップは主にコンパウンド8、化合物9 と化合物10 図に示す2;いつプロトン溶媒 (MeOH、EtOH、i-PrOH または DMF) がこの反応に使用され、不純物11a-11d が形成されます。これらの不純物をよりよく研究するために、研究者はまた、それらを特異的に合成しました（図2）。

形3 求核置換条件のスクリーニング
図に示すように3、研究者は体系的にスクリーニングしました反応温度などの条件の求核置換ステップ、溶媒と塩基の使用、および HPLC を使用した体系的な不純物分析の実施意味。炭酸水素ナトリウムを塩基性触媒として使用すると、イソプロパノールを溶媒とし、反応温度は65°C、反応の収率で不純物を最小限に抑えることができます。99.1% (エントリ9）。
を用いて合成したトログリタゾン粗生成物の純度改善されたプロセスは94%、これはオリジナルよりも大幅に改善されました処理する。さらなる酸性化と再結晶の後、コハク酸トリグリプチンの純度で99.93% の取得に成功しました。
結論として、新しいプロセスは効率的で効率的なプロセスの開発に成功しました。糖尿病治療薬トログリタゾンコハク酸塩の正確な合成経路元のプロセスの多くの不純物を非常に低い限界まで減らし、などの有毒な溶剤の使用を回避することに成功しました。1,2-ジクロロエタン。これ拡大する市場に対応する上で、間違いなく大きなメリットとなるでしょう。コハク酸トログリタゾン。