Proses sintesis yang ditingkatkan untuk obat diabetes troglitazone suksinat: meminimalkan pembentukan pengotor

Zona Troglita suksinat, DPP- oral baru4 penghambat yang dikembangkan oleh Takeda Obat-obatan, telah disetujui untuk pengobatan diabetes tipe II di Jepang pada bulan Maret26,2015.
Data aktivitas menunjukkan bahwa troglitazone suksinat menghambat DPP-4 lagi efektif daripada Alogliptin, obat diabetes tipe II lain yang dikembangkan oleh Takeda Farmasi, dan Sitagliptin (nama dagang: Genovel), kelas berat obat hipoglikemik milik Merck Sharp & Dohme, dan, selain itu, selektivitas obat sangat baik.
Itu karena efek terapeutik yang unik dan prospek pasar yang baik dari troglitazone suksinat yang telah ditingkatkan oleh para peneliti farmasi proses persiapan dan mengembangkan proses persiapan baru.

Angka1 Proses sintesis troglitazone suksinat




Farmasi Takeda'Proses sintetik untuk troglitazone suksinat adalah ditunjukkan pada Gambar1. Rute didasarkan pada4-fluoro-2-metilbenzonitril sebagai bahan awal, dan senyawa3 diperoleh setelah brominasi; menggabungkan3 bisa diringkas dengan perantara6 untuk mendapatkan senyawa4, dan selanjutnya dipadatkan dengan senyawa7 untuk mendapatkan troglitazone, yang dapat berhasil disiapkan oleh pengasaman lebih lanjut dan rekristalisasi troglitazone suksinat.

Angka2 Sintesis senyawa8-11
Para peneliti mencatat bahwa langkah substitusi nukleofilik adalah kunci untuk mendapatkan regioselektivitas tinggi untuk reaksi. Untuk kondensasi senyawa4 dengan menggabungkan7, untuk menghindari pembentukan isomer regional8 (Angka2), beberapa peneliti telah melaporkan di2016 studi peningkatan optimasi ini langkah menggunakan senyawa yang dilindungi N7 terkondensasi dengan senyawa4, tapi itu sulit untuk menghindari pembentukan produk sampingan seperti produk sianohidrolisis selama deproteksi. Dalam studi baru, para peneliti mengoptimalkan kondisi dari beberapa langkah, termasuk langkah ini.
Dalam laporan sebelumnya, bahan baku awal2direaksikan dengan1 sama dengan1,3-dibromo-5,5-dimethylethanoylurea dalam pelarut DCE untuk memberikan terutama produk3&39;, yang kemudian dilucuti dari satu molekul HBr di bawah dietil phosphite, kondisi DIPEA untuk menghasilkan senyawa3. Dalam proses yang ditingkatkan, peneliti berhasil mengganti kelas pelarut beracun, DCE, dengan yang jinak pelarut, DCM, dan dengan menyesuaikan ekuivalen, dll., untuk mencapai satu pot persiapan senyawa3. Selanjutnya peneliti mempelajari substitusi nukleofilik lebih sistematis, dan pengotor terbentuk dalam langkah terutama senyawa8, menggabungkan9 dan senyawa10 ditunjukkan pada Gambar2; Kapan pelarut proton (MeOH, EtOH, i-PrOH atau DMF) digunakan untuk reaksi ini, kotoran11sebuah-11d terbentuk. untuk mempelajari pengotor ini dengan lebih baik, para peneliti juga mensintesisnya secara khusus (Gambar2).