فرآیند سنتز بهبود یافته برای داروی دیابت تروگلیتازون سوکسینات: به حداقل رساندن تولید ناخالصی

تروگلیتازون سوکسینات، یک DPP خوراکی جدید4 بازدارنده ای که توسط تاکدا ساخته شده است Pharmaceuticals برای درمان دیابت نوع II در ایران تایید شده است ژاپن در ماه مارس26،2015.
B داده های فعالیت نشان داد که تروگلیتازون سوکسینات DPP- را مهار کرد4 بیشتر به طور موثری نسبت به Alogliptin، یکی دیگر از داروهای دیابت نوع II که توسط Takeda ساخته شده است Pharmaceuticals و Sitagliptin (نام تجاری: Genovel)، یک وزن سنگین داروی هیپوگلیسمی متعلق به Merck Sharp & Dohme، و علاوه بر آن انتخاب دارو عالی بود.
B این به دلیل اثر درمانی منحصر به فرد و چشم انداز خوب بازار تروگلیتازون است متضمن این است که محققان داروسازی در حال بهبود آن بوده اند فرآیند آماده سازی و توسعه فرآیندهای آماده سازی جدید.
B
B شکل1 فرآیند سنتز تروگلیتازون سوکسینات

B
B
B
B داروسازی تاکدا و#39فرآیند سنتزی تروگلیتازون سوکسینات است در شکل نشان داده شده است1. مسیر بر اساس4-فلورو-2متیل بنزونیتریل به عنوان مواد اولیه و ترکیب3 پس از برم شدن به دست می آید. ترکیب3 می توان با متوسط ​​متراکم شود6 برای بدست آوردن ترکیب4، و بیشتر متراکم شد با مرکب7 برای به دست آوردن تروگلیتازون، که می تواند با موفقیت توسط اسیدی شدن و تبلور مجدد تروگلیتازون سوکسینات.
B
B شکل2 سنتز ترکیبات8-11
B محققان خاطرنشان کردند که مرحله جایگزینی نوکلئوفیل کلیدی برای به دست آوردن است انتخاب منطقه ای بالا برای واکنش برای تراکم ترکیب4 با ترکیب7، به منظور جلوگیری از تشکیل ایزومر منطقه ای8 (شکل2) برخی از محققان گزارش داده بودند2016 مطالعه بهبود بهینه سازی این مرحله با استفاده از ترکیب محافظت شده N7 متراکم شده با ترکیب4، اما این بود جلوگیری از تشکیل محصولات جانبی مانند محصولات سیانو هیدرولیز دشوار است در حین محافظت در مطالعه جدید، محققان شرایط را بهینه کردند از چندین مرحله، از جمله این مرحله.
B در گزارش های قبلی، مواد اولیه اولیه2واکنش نشان داده شد1 معادل1,3-دیبروم-5,5دی متیل اتانوی اوره در حلال DCE به طور عمده تولید - محصول3&39؛ که سپس از یک مولکول HBr تحت دی اتیل جدا شد فسفیت، شرایط DIPEA برای دادن ترکیب3. در فرآیند بهبود یافته، محققان با موفقیت دسته ای از حلال های سمی DCE را با حلال های خوش خیم جایگزین کردند حلال، DCM، و با تنظیم معادل ها و غیره، برای رسیدن به یک گلدان تهیه ترکیب3. متعاقباً، محققان به بررسی جایگزینی نوکلئوفیلیک سیستماتیک تر، و ناخالصی های تشکیل شده در این است مرحله عمدتا مرکب هستند8، ترکیب9 و مرکب10 در شکل نشان داده شده است2; چه زمانی حلال پروتونیک (MeOH، EtOH، i-PrOH یا DMF) برای این واکنش استفاده می شود. ناخالصی ها11آ-11d تشکیل می شوند. برای مطالعه بهتر این ناخالصی ها، محققان همچنین آنها را به طور خاص سنتز کرد (شکل2).
B