Proceso de síntesis mejorado para el succinato de troglitazona, un fármaco para la diabetes: minimización de la generación de impurezas

troglitazona succinato, un nuevo DPP oral4 inhibidor desarrollado por Takeda Pharmaceuticals, ha sido aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo II en Japón en marzo26,2015.
B Los datos de actividad mostraron que la troglitazona succinato inhibe DPP-4 más eficaz que la alogliptina, otro fármaco para la diabetes tipo II desarrollado por Takeda productos farmacéuticos y sitagliptina (nombre comercial: Genovel), un peso pesado medicamento hipoglucemiante propiedad de Merck Sharp & Dohme, y, además, el la selectividad del fármaco fue excelente.
B Es por el efecto terapéutico único y la buena perspectiva de mercado de la troglitazona. succinato que los investigadores farmacéuticos han estado mejorando su proceso de elaboración y desarrollo de nuevos procesos de elaboración.
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B Figura1 Proceso de síntesis del succinato de troglitazona

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B Farmacéutica Takeda39El proceso de síntesis del succinato de troglitazona es se muestra en la figura1. La ruta se basa en4-fluoro-2-metilbenzonitrilo como el material de partida y compuesto3 se obtiene después de la bromación; compuesto3 pueden ser condensado con intermedio6 para obtener compuesto4, y más condensado con compuesto7 para obtener troglitazona, que se puede preparar con éxito mediante mayor acidificación y recristalización del succinato de troglitazona.
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B Figura2 Síntesis de compuestos8-11
B Los investigadores notaron que el paso de sustitución nucleófila es clave para obtener alta regioselectividad para la reacción. Para la condensación de compuestos4 con compuesto7, para evitar la formación del isómero regional8 (Figura2), algunos investigadores habían informado en2016 un estudio de mejora de la optimización de este paso usando compuesto N-protegido7 condensado con compuesto4, pero fue difícil de evitar la formación de subproductos tales como productos de cianohidrólisis durante la desprotección. En el nuevo estudio, los investigadores optimizaron las condiciones de varios pasos, incluido este paso.
B En informes anteriores, la materia prima inicial2fue reaccionado con1 equivalente de1,3-dibromo-5,5-dimetiletanoilurea en disolvente DCE para dar principalmente producto3&39;, que luego fue despojado de una molécula de HBr bajo dietil fosfito, condiciones DIPEA para dar el compuesto3. En el proceso mejorado, el Los investigadores reemplazaron con éxito una clase de solventes tóxicos, DCE, con un benigno solvente, DCM, y ajustando los equivalentes, etc., para lograr el one-pot preparacion de compuesto3. Posteriormente, los investigadores estudiaron la sustitución nucleófila más sistemáticamente, y las impurezas formadas en este paso son principalmente compuestos8, compuesto9 y compuesto10 se muestra en la figura2; cuando el solvente protónico (MeOH, EtOH, i-PrOH o DMF) se usa para esta reacción, impurezas11a-11se forman d. Para estudiar mejor estas impurezas, los investigadores también los sintetizó específicamente (Figura2).
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B Figura3 Detección de condición de sustitución nucleófila
Como se muestra en la figura3, los investigadores examinaron sistemáticamente el paso de sustitución nucleófila para condiciones como la temperatura de reacción, uso de solventes y bases, y realizó un análisis sistemático de impurezas usando HPLC medio. Se encontró que cuando se usaba bicarbonato de sodio como catalizador básico, isopropanol como solvente, y la temperatura de reacción fue65°C, la reacción las impurezas podrían reducirse al mínimo con un rendimiento de99.1% (entrada9).
B La pureza del producto crudo de troglitazona sintetizado usando el el proceso mejorado dependía de94%, que fue una gran mejora con respecto al original proceso. Después de una mayor acidificación y recristalización, el succinato de trigliptina con una pureza de99.93% se obtuvo con éxito.
B En conclusión, el nuevo proceso ha desarrollado con éxito un sistema eficiente y ruta precisa para la síntesis del succinato de troglitazona, un fármaco para la diabetes, reducir muchas impurezas en el proceso original a límites muy bajos y evitando con éxito el uso de disolventes tóxicos como1,2-dicloroetano. Este sin duda será de gran beneficio para satisfacer el mercado en expansión de succinato de troglitazona.
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