Verbesserter Syntheseprozess für das Diabetes-Medikament Troglitazon-Succinat: Minimierung der Erzeugung von Verunreinigungen

Troglitazon Succinat, ein neues orales DPP-4 von Takeda entwickelter Inhibitor Pharmaceuticals, wurde für die Behandlung von Typ-II-Diabetes zugelassen Japan im März26,2015. BBBBBBB Die Aktivitätsdaten zeigten, dass Troglitazon Succinat gehemmtes DPP-4 mehr wirksamer als Alogliptin, ein weiteres von Takeda entwickeltes Typ-II-Diabetes-Medikament Pharmaceuticals und Sitagliptin (Handelsname: Genovel), ein Schwergewicht hypoglykämisches Medikament im Besitz von Merck Sharp & Dohme, und darüber hinaus die Die Selektivität des Medikaments war ausgezeichnet. BBBBBBB Dies liegt an der einzigartigen therapeutischen Wirkung und den guten Marktaussichten von Troglitazon Succinat, das pharmazeutische Forscher verbessert haben Herstellungsverfahren und Entwicklung neuer Herstellungsverfahren. BBBBBBB BBBBBBB Figur1 Syntheseprozess von Troglitazonsuccinat
BBBBBBB BBBBBBB BBBBBBB BBBBBBB Takeda Pharmaceutical‘39;s Syntheseverfahren für Troglitazonsuccinat ist in Abbildung gezeigt1. Die Route basiert auf4-fluor-2-Methylbenzonitril als das Ausgangsmaterial und Verbindung3 wird nach Bromierung erhalten; Verbindung3 kann mit Zwischenprodukt kondensiert werden6 Verbindung zu erhalten4, und weiter verdichtet mit Verbindung7 um Troglitazon zu erhalten, das erfolgreich hergestellt werden kann weitere Ansäuerung und Umkristallisation von Troglitazonsuccinat. BBBBBBB BBBBBBB Figur2 Synthese von Verbindungen8-11 BBBBBBB Die Forscher stellten fest, dass der nukleophile Substitutionsschritt der Schlüssel zum Erhalt ist hohe Regioselektivität für die Reaktion. Für die Kondensation von Verbindungen4 mit Verbindung7, um die Bildung des regionalen Isomers zu vermeiden8 (Figur2), einige Forscher hatten sich gemeldet2016 eine Optimierungsverbesserungsstudie dazu Schritt unter Verwendung einer N-geschützten Verbindung7 mit Verbindung kondensiert4, aber es war die Bildung von Nebenprodukten wie Cyanohydrolyseprodukten nur schwer zu vermeiden während der Entschützung. In der neuen Studie optimierten die Forscher die Bedingungen aus mehreren Schritten, darunter auch dieser Schritt. BBBBBBB In früheren Berichten der Ausgangsrohstoff2mit reagiert wurde1 Äquivalent von1,3-Dibrom-5,5-Dimethylethanoylharnstoff in DCE-Lösungsmittel hauptsächlich zu ergeben Produkt3&39;, die dann von einem Molekül HBr unter Diethyl gestrippt wurde Phosphit, DIPEA-Bedingungen, um Verbindung zu ergeben3. Bei dem verbesserten Verfahren wird die Forscher ersetzten erfolgreich eine Klasse giftiger Lösungsmittel, DCE, durch ein gutartiges Lösungsmittel, DCM und durch Einstellen der Äquivalente usw., um den Eintopf zu erreichen Zubereitung der Verbindung3. Anschließend untersuchten die Forscher die nucleophile Substitution systematischer und die dabei gebildeten Verunreinigungen Schritt sind hauptsächlich zusammengesetzt8, Verbindung9 und zusammengesetzt10 in Abbildung gezeigt2; Wenn das protonische Lösungsmittel (MeOH, EtOH, i-PrOH oder DMF) für diese Reaktion verwendet wird, Verunreinigungen11a-11d gebildet werden. Um diese Verunreinigungen besser zu untersuchen, forschen die Forscher synthetisierte sie auch speziell (Abb2). BBBBBBB

BBBBBBB BBBBBBB Figur3 Screening nukleophiler Substitutionsbedingungen
Wie in Abbildung gezeigt3, die Forscher sortierten systematisch aus nucleophiler Substitutionsschritt für Bedingungen wie Reaktionstemperatur, Lösungsmittel- und Basenverwendung und führte eine systematische Verunreinigungsanalyse mittels HPLC durch meint. Es wurde festgestellt, dass bei Verwendung von Natriumbicarbonat als basischer Katalysator Isopropanol als Lösungsmittel, und die Reaktionstemperatur war65°C, die Reaktion Verunreinigungen konnten bei einer Ausbeute von auf ein Minimum reduziert werden99.1% (Eintrag9). BBBBBBB Die Reinheit des Rohprodukts von synthetisiertem Troglitazon unter Verwendung der verbesserter Prozess war bis zu94%, was eine große Verbesserung gegenüber dem Original darstellt Prozess. Nach weiterem Ansäuern und Umkristallisieren entsteht Trigliptinsuccinat mit einer Reinheit von99.93% wurde erfolgreich erhalten. BBBBBBB Zusammenfassend hat sich das neue Verfahren erfolgreich zu einem effizienten und effizienten entwickelt genauer Weg zur Synthese des Diabetesmedikaments Troglitazonsuccinat, Reduzierung vieler Verunreinigungen im ursprünglichen Prozess auf sehr niedrige Grenzen und die erfolgreiche Vermeidung der Verwendung von giftigen Lösungsmitteln wie z1,2-Dichlorethan. Dies wird zweifellos von großem Vorteil sein, um dem wachsenden Markt gerecht zu werden Troglitazonsuccinat. BBBBBBB BBBBBBB BBBBBBB BBBBBBB