Forbedret synteseproces for diabeteslægemidlet troglitazon succinat: minimerer dannelse af urenheder,

Box Layout

HTML Layout

Backgroud Images

Backgroud Pattern

Forbedret synteseproces for diabeteslægemidlet troglitazon succinat: minimering af urenheder

Troglitazon succinat, en ny oral DPP-4 inhibitor udviklet af Takeda Pharmaceuticals, er godkendt til behandling af type II diabetes i Japan i marts26,2015.
Aktivitetsdataene viste, at troglitazon succinat hæmmet DPP-4 mere effektivt end Alogliptin, et andet type II-diabeteslægemiddel udviklet af Takeda Pharmaceuticals og Sitagliptin (handelsnavn: Genovel), en sværvægter hypoglykæmisk lægemiddel ejet af Merck Sharp & Dohme, og desuden selektiviteten af lægemidlet var fremragende.
Det er på grund af troglitazons unikke terapeutiske effekt og gode markedsudsigter succinate, at farmaceutiske forskere har forbedret sin forberedelsesproces og udvikling af nye forberedelsesprocesser.

Figur1 Synteseproces af troglitazon succinat

Takeda Pharmaceutical&39;s syntetiske proces for troglitazonsuccinat er vist i figur1. Ruten er baseret på4-fluoro-2-methylbenzonitril som udgangsmateriale og forbindelse3 opnås efter bromering; sammensatte3 kan kondenseres med mellemprodukt6 for at opnå forbindelse4og yderligere kondenseret med forbindelse7 at opnå troglitazon, som med succes kan fremstilles af yderligere forsuring og omkrystallisation af troglitazonsuccinat.

Figur2 Syntese af forbindelser8-11
Forskere bemærkede, at det nukleofile substitutionstrin er nøglen til at opnå høj regioselektivitet for reaktionen. Til kondensering af forbindelse4 med sammensatte7for at undgå dannelsen af den regionale isomer8 (Figur2), nogle forskere havde rapporteret i2016 en optimeringsforbedringsundersøgelse af dette trin under anvendelse af N-beskyttet forbindelse7 kondenseret med forbindelse4, men det var det vanskeligt at undgå dannelsen af biprodukter såsom cyanohydrolyseprodukter under afbeskyttelse. I det nye studie har forskerne optimeret forholdene af flere trin, herunder dette trin.
I tidligere rapporter, det oprindelige råmateriale2blev reageret med1 svarende til1,3-dibrom-5,5-dimethylethanoylurinstof i DCE opløsningsmiddel for at give hovedsageligt produkt3&39;, som derefter blev strippet for et molekyle HBr under diethyl phosphit, DIPEA-betingelser for at give forbindelse3. I den forbedrede proces forskere erstattede med succes en klasse af giftige opløsningsmidler, DCE, med en godartet opløsningsmiddel, DCM, og ved at justere ækvivalenterne osv. for at opnå one-pot fremstilling af forbindelse3. Efterfølgende undersøgte forskerne nukleofil substitution mere systematisk, og urenhederne dannet heri trin er hovedsageligt sammensatte8forbindelse9 og sammensat10 vist i figur2; hvornår det protoniske opløsningsmiddel (MeOH, EtOH, i-PrOH eller DMF) bruges til denne reaktion, urenheder11en-11d dannes. for bedre at studere disse urenheder, forskerne syntetiserede dem også specifikt (figur2).

Figur3 Screening af nukleofile substitutionstilstande
Som vist i figur3, screenede forskerne systematisk nukleofilt substitutionstrin for betingelser såsom reaktionstemperatur, brug af opløsningsmiddel og base, og udførte systematisk urenhedsanalyse ved brug af HPLC midler. Det viste sig, at når natriumbicarbonat blev brugt som den grundlæggende katalysator, isopropanol som opløsningsmiddel, og reaktionstemperaturen var65°C, reaktionen urenheder kunne reduceres til et minimum med et udbytte på99.1% (indgang9).
Renheden af det rå produkt af troglitazon syntetiseret ved hjælp af forbedret proces var op til94%, hvilket var en stor forbedring i forhold til originalen behandle. Efter yderligere syrning og omkrystallisation trigliptinsuccinat med en renhed af99.93% blev opnået med succes.
Afslutningsvis har den nye proces med succes udviklet en effektiv og præcise rute for syntesen af diabeteslægemidlet troglitazon succinat, at reducere mange urenheder i den oprindelige proces til meget lave grænser og med held at undgå brugen af giftige opløsningsmidler som f.eks1,2-dichlorethan. Dette vil uden tvivl være til stor gavn for at møde det ekspanderende marked for troglitazon succinat.