عملية تخليق محسنة لعقار السكري troglitazone سكسينات: تقليل تولد الشوائب

تروجليتازون سكسينات ، جديد DPP عن طريق الفم-4 المانع الذي طورته شركة تاكيدا تمت الموافقة على الأدوية لعلاج مرض السكري من النوع الثاني في اليابان في مارس26و2015.
أظهرت بيانات النشاط أن troglitazone السكسينات يمنع DPP-4 أكثر بشكل فعال من Alogliptin ، وهو دواء آخر لمرض السكري من النوع الثاني تم تطويره بواسطة Takeda الأدوية ، و Sitagliptin (الاسم التجاري: Genovel) ، وهو وزن ثقيل عقار سكر الدم المملوك لشركة Merck Sharp & Dohme ، علاوة على ذلك ، كانت انتقائية الدواء ممتازة.
إنه بسبب التأثير العلاجي الفريد واحتمال السوق الجيد لـ troglitazone سكسينات التي يعمل الباحثون الصيدلانيون على تحسينها عملية التحضير وتطوير عمليات التحضير الجديدة.

شكل1 عملية توليف troglitazone succinate




تاكيدا الدوائية & #39؛ العملية الاصطناعية لسكسينات troglitazone كما هو مبين في الشكل1. الطريق يعتمد على4-فلورو-2- ميثيل بنزونيتريل مثل بدء المواد والمركب3 يتم الحصول عليها بعد المعالجة بالبروم ؛ مُجَمَّع3 يستطيع يتكثف مع وسيط6 للحصول على المركب4، ومكثفة أكثر مع المركب7 للحصول على troglitazone ، والتي يمكن تحضيرها بنجاح بواسطة مزيد من تحمض وإعادة بلورة سكسينات troglitazone.

شكل2 تخليق المركبات8-11
لاحظ الباحثون أن خطوة الاستبدال nucleophilic هي مفتاح الحصول عليها انتقائية عالية للتفاعل. لتكثيف المركب4 مع مُجَمَّع7، من أجل تجنب تكوين الأيزومر الإقليمي8 (شكل2) ، أفاد بعض الباحثين في2016 دراسة التحسين الأمثل لهذا خطوة باستخدام مركب محمي من النيتروجين7 مكثف مع مركب4، ولكنه كان من الصعب تجنب تكوين منتجات ثانوية مثل منتجات التحلل المائي السياني أثناء الحرمان. في الدراسة الجديدة ، قام الباحثون بتحسين الظروف من عدة خطوات ، بما في ذلك هذه الخطوة.
في التقارير السابقة المواد الأولية الأولية2تم التفاعل مع1 ما يعادل1,3-ديبرومو-5,5- ثنائي ميثيل إيثانويل يوريا في مذيب DCE لإعطاء أساسًا منتج3& #39؛ ، والتي تم تجريدها بعد ذلك من جزيء واحد من HBr تحت داي إيثيل الفوسفيت ، شروط DIPEA لإعطاء مركب3. في عملية تحسين نجح الباحثون في استبدال فئة من المذيبات السامة ، DCE ، بفئة حميدة المذيب ، DCM ، وعن طريق ضبط المكافئات ، إلخ ، لتحقيق وعاء واحد تحضير المركب3. بعد ذلك ، درس الباحثون استبدال nucleophilic بشكل أكثر منهجية ، وتشكلت الشوائب فيه الخطوة هي أساسًا مركب8، مُجَمَّع9 ومركب10 كما هو مبين في الشكل2؛ متى يستخدم المذيب البروتوني (MeOH ، EtOH ، i-PrOH أو DMF) لهذا التفاعل ، الشوائب11أ-11د تتشكل. لدراسة هذه الشوائب بشكل أفضل ، الباحثون قام أيضًا بتوليفها على وجه التحديد (الشكل2).